【CEM微波合成應(yīng)用】苯并菲啶的合成——利用微波輻射提高反應(yīng)收率

微波輻射（MWI）在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用。它最顯著的特點(diǎn)是能夠加速化學(xué)反應(yīng)并提高產(chǎn)物收率。當(dāng)微波輻射在與傳統(tǒng)加熱方法相同的條件下（相同的溫度、時(shí)間和壓力）實(shí)現(xiàn)這些增益時(shí)，這尤其引人注目。微波加熱與傳統(tǒng)加熱方法的不同之處在于，它從內(nèi)部向外加熱，而不是像熱方法那樣從外部向內(nèi)加熱。因此，微波輻射能夠直接激活前體分子，因?yàn)槲⒉ǖ慕殡娔芰磕軌虮葌鹘y(tǒng)加熱方法更快地傳遞給任何極性或離子物種。這種快速的能量交換導(dǎo)致反應(yīng)速率更快，通?？梢垣@得更高的收率和更純的產(chǎn)品。

CEM公司的Discover?微波合成儀（如圖1所示）被北卡羅來(lái)納州立大學(xué)的Alexander Deiters教授及其團(tuán)隊(duì)用于通過(guò)二炔和炔烴之間的[2+2+2]環(huán)三聚反應(yīng)合成苯并菲啶衍生物。苯并菲啶結(jié)構(gòu)存在于許多生物活性分子中，并且作為抗癌和抗菌劑或商業(yè)核酸染色劑具有應(yīng)用價(jià)值。選擇Discover用于此應(yīng)用是因?yàn)樗軌蜻M(jìn)行開(kāi)放式（常壓）和密封式反應(yīng)。開(kāi)放式選項(xiàng)允許進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)圓底燒瓶（最高可達(dá)125毫升），并且在反應(yīng)過(guò)程中可以直接接觸樣品。

圖1 CEM Discover微波合成儀開(kāi)放式結(jié)構(gòu)

利用這種方法合成苯并菲啶的一般合成路線如圖2所示。環(huán)三聚反應(yīng)在熱條件下進(jìn)行；然而，微波輻射顯著提高了這一步的收率。在不同的反應(yīng)條件下和不同的濃度下，對(duì)Rh、Ni、Co和Ru有機(jī)金屬催化劑進(jìn)行了篩選，直到找到最佳條件。環(huán)三聚反應(yīng)后用硝酸鈰銨氧化得到了相應(yīng)的苯并菲啶結(jié)構(gòu)。

末端二炔（R1、R2 = H）與表1中所示的單取代和雙取代炔烴發(fā)生反應(yīng)。催化劑篩選結(jié)果顯示，威爾金森催化劑（10 mol%）獲得了最高收率。反應(yīng)在Discover微波或油浴中進(jìn)行，內(nèi)部溫度為130°C。反應(yīng)7-9在開(kāi)放式容器（通常稱(chēng)為回流微波反應(yīng)）中進(jìn)行，溫度為110°C。在微波輻射下，與單取代炔烴的苯并菲啶衍生物合成進(jìn)行得很順利，如實(shí)驗(yàn)1和3所示。在10分鐘內(nèi)獲得了91%和87%的收率，而傳統(tǒng)加熱在10分鐘內(nèi)僅獲得了34%的收率。為了確保傳統(tǒng)反應(yīng)的內(nèi)部溫度為130°C，與微波反應(yīng)一致，油浴溫度保持在150°C。

對(duì)稱(chēng)的雙取代炔烴導(dǎo)致收率降低，因?yàn)檫@些炔烴的反應(yīng)性較低，導(dǎo)致形成了二炔二聚體和三聚體，而不是期望的產(chǎn)品。Deiters教授及其團(tuán)隊(duì)通過(guò)在開(kāi)放式容器中進(jìn)行反應(yīng)解決了這個(gè)問(wèn)題。在110°C時(shí)，通過(guò)注射泵將炔烴緩慢加入到二炔-甲苯-催化劑混合物中。與密封容器反應(yīng)（實(shí)驗(yàn)4-6）相比，結(jié)果收率幾乎翻了一番（實(shí)驗(yàn)7-9）。

通過(guò)切換到體積更大的催化劑并增加R2和R3取代基的立體效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)區(qū)域控制，如表2所示。增加R2的體積顯著提高了區(qū)域選擇性，但降低了收率（比較實(shí)驗(yàn)1-5和實(shí)驗(yàn)4-7），即使在更高的反應(yīng)溫度下也是如此。增加R3的體積只會(huì)降低收率；它不影響區(qū)域選擇性。

例如，將R3的體積從Bu增加到t-BuOTBS，收率從91%降至78%，同時(shí)保持相同的區(qū)域控制4:1。當(dāng)使用傳統(tǒng)加熱時(shí)，收率顯著降低，如實(shí)驗(yàn)2和6所示。在實(shí)驗(yàn)6中，傳統(tǒng)加熱方法下反應(yīng)甚至沒(méi)有發(fā)生。

圖2. 苯并菲啶結(jié)構(gòu)的一般合成

表1. 末端二炔與單取代和雙取代炔烴合成苯并菲啶

圖3. 使用威爾金森催化劑合成苯并菲啶衍生物

表2. 功能化苯并菲啶的區(qū)域控制合成

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