量子精密測量技術在生命科學研究中的應用

在生命科學研究領域，光、電、熱、磁等物理量都是重要的測量要素，其中使用最廣的是光學成像。然而，光學成像往往受生物樣品中的背景信號強、熒光信號不穩(wěn)定、較難絕對定量等問題限制，影響檢測的精準性。磁共振成像（MRI）由于其可穿透、低背景、無損傷和穩(wěn)定等特點，有望解決光學成像的上述不足，但是卻受限于低靈敏度和低空間分辨率，很難應用于組織水平微米至納米級分辨率的成像。

圖片來源：攝圖網

近年發(fā)展起來的一種新興量子磁傳感器——金剛石中的氮-空位色心（NV色心，一種金剛石體內的發(fā)光點缺陷），基于NV色心的磁成像技術可以實現(xiàn)微弱磁信號的探測，具有納米級的空間分辨率和非侵入性，為生命科學領域提供了靈活且兼容性高的磁場測量平臺，可開展免疫與炎癥、神經退行性疾病、心血管疾病、生物磁感應、磁共振造影劑等領域的組織水平研究和臨床診斷，尤其對于含有光學背景、光透過差和需要量化分析的生物組織具有顯著優(yōu)勢。

NV磁成像技術簡介

基于NV色心的磁成像技術主要有兩種：掃描磁成像和寬場磁成像。掃描磁成像是與AFM技術相結合，該技術使用的是單色心金剛石傳感器，成像方式是一種單點掃描式的成像，具有極高的空間分辨率與靈敏度，但成像速度與成像范圍制約了該技術在某些方面的應用。寬場磁成像則是使用系綜金剛石傳感器，高濃度的NV色心相比于單個NV色心而言，雖然降低了空間分辨率，但是其在寬場、實時成像方面卻表現(xiàn)出巨大的潛力。后者在細胞磁成像研究領域可能具有更大的適用性。

基于NV色心的量子精密測量技術

NV寬場磁成像技術在細胞領域研究中的應用案例

應用一：趨磁細菌磁成像

趨磁細菌（Magnetotactic bacterium）是一類在外磁場作用下能作定向運動并在體內形成納米磁性顆粒－磁小體（Magnetosome）的細菌，其主要分布于土壤、湖泊和海洋中。

研究者通過將細菌放置在金剛石表面，利用光學方法探測NV色心量子自旋態(tài)，可快速重建細菌中磁小體產生的磁場矢量分量的圖像。寬場磁成像顯微鏡可以在亞微米分辨率和大視場情況下對多個細胞同時進行光學成像和磁成像。這項工作為高空間分辨率條件下成像活細胞內的生物磁結構提供了新的方法，并將使細胞內和細胞網絡內廣泛磁信號的映射成為可能。

趨磁細菌的磁成像研究

（圖片來源：D. L. Stage et al. Optical magnetic imaging of living cells, Nature, 2013, 496(7446): 486-489)

應用二：巨噬細胞鐵攝取磁成像

巨噬細胞（Macrophages）主要功能是以固定細胞或游離細胞的形式對細胞殘片及病原體進行噬菌作用（即吞噬、消化），并激活淋巴球或其他免疫細胞，令其對病原體作出反應。巨噬細胞屬免疫細胞，有多種功能，是研究細胞吞噬、細胞免疫和分子免疫學的重要對象。

基于NV色心的寬場磁成像技術具有亞微米分辨率和超高靈敏度，研究人員對小鼠動物細胞和組織中的磁場進行了成像，如下圖所示。通過觀測巨噬細胞鐵攝取和以小鼠的肝組織樣本為模型的鐵過載探測，證明了該技術的實用性。此外，研究者還探測了活細胞中的磁性顆粒內吞作用。

巨噬細胞鐵攝取磁成像研究(Scale bars in b and c–d are 5 mm and 10 μm)

（圖片來源：H. C. Davis et al. Mapping the microscale origins of magnetic resonance image contrast with subcellular diamond magnetometry, Nature communications, 2018, 9:131)

應用三：免疫磁標記細胞磁成像

癌癥是目前導致人類死亡最多的疾病之一，對癌癥分子機理的研究和臨床早期精確診斷是有效治療的基礎。

中國科學技術大學的研究團隊發(fā)展了組織水平的免疫磁標記方法，通過抗原-抗體的特異性識別，將超順磁顆粒特異標記在腫瘤組織中的PD-L1等靶蛋白分子上，接著將組織樣品緊密貼附在金剛石表面，然后利用金剛石中分布在近表面約百納米的一層NV色心作為二維量子磁傳感器，在400 nm分辨率的NV寬場顯微鏡上進行磁場成像，在毫米級的視野范圍里達到微米級空間分辨率，最后通過深度學習模型重構磁場對應的磁矩分布，為定量分析提供基礎。

肺癌組織的磁成像研究(Scale bars in A-C and D are 50 μm and 10 μm)

(圖片來源：S. Y. Chen et al. Immunomagnetic microscopy of tumor tissues using quantum sensors in diamond, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022,119: e2118876119)

哈佛史密斯天體物理中心采用了免疫磁標記技術與NV寬場磁成像技術，對癌細胞與健康細胞的磁成像技術做了對比，證明成像技術的實用性，為生物醫(yī)學在細胞檢測領域提供了重要手段。

免疫磁標記細胞磁成像研究(Scale bars: 2 μm in main figure, 500 nm in inset)

圖片來源:(D. R. Gleen et al. Single-cell magnetic imaging using a quantum diamond microscope, Nature methods, 2015, 12(8): 736-738.)

應用四：細胞鐵蛋白磁成像

除上述寬場磁成像技術外，也有研究者使用NV掃描磁成像技術研究細胞磁成像。2019年，中國科技大學微觀磁共振重點實驗室對細胞中的鐵蛋白做了研究，首先研究人員使用高壓冷凍-冷凍替代方法將活細胞瞬間固定并包埋，然后用切片的方法將細胞剖開，并用基于鉆石刀的超薄切片技術將表面修整成納米級平整度。這時，存在于細胞內部的蛋白質暴露在細胞剖面上，可以與鉆石傳感器近距離接觸。通過對樣品進行掃描，研究人員觀測到了細胞內部存在于細胞器中的鐵蛋白，分辨率達到了10 nm。

NV掃描磁成像研究鐵蛋白細胞

NV掃描鐵蛋白磁場成像結果（Scale bar：100 nm）

（圖片來源：P.F.Wang et al. Nanoscale magnetic imaging of ferritins in a single cell, Science advances, 2019, 5: eaau8038）

國儀量子——量子鉆石系列產品

國儀量子同時具有量子鉆石顯微鏡和量子鉆石原子力顯微鏡，兩款設備均可實現(xiàn)定量無損的微觀磁場成像。

量子鉆石顯微鏡具有空間分辨率高（400 nm）、視野范圍大(1 mm*1 mm)、成像速度快等特點，廣泛應用于生命科學、地質研究、芯片檢測等領域。

量子鉆石顯微鏡

量子鉆石原子力顯微鏡具有空間分辨率高（10-50 nm）、高靈敏度（1-10 μT/Hz1/2）、兼容室溫大氣和超高真空環(huán)境的特點，主要應用于磁疇成像、二維材料、拓撲磁結構、超導磁學等領域。

量子鉆石原子力顯微鏡（室溫版、低溫版）

標簽：量子鉆石原子力顯微鏡（室溫版、低溫版）